Os efeitos do LSD sobre Cromossomos, Mutação Genética, Desenvolvimento Fetal e Malignidade

 

Apêndice II do LSD Psychotherapy,

© 1980, 1994 por Stanislav Grof
Hunter House Publishers, Alameda, Califórnia.
ISBN 0-89793-158-0 (edição de 1994, paperback)


Na última década, uma nova dimensão grave foi adicionado à controvérsia sobre o LSD. Uma série de trabalhos científicos foram publicados indicando que LSD pode causar mudanças estruturais nos cromossomos, mutações genéticas, distúrbios do desenvolvimento embrionário, e degeneração maligna das células. No entanto, um número comparável de publicações contestam a veracidade dessas alegações. Alguns são estudos experimentais independentes que mostraram resultados negativos, outros criticam os documentos originais por graves deficiências conceituais e metodológicas. Apesar de todo o trabalho experimental feito nesta área, em que há grande dispêndio de tempo e energia, os resultados são ambíguos e contraditórios. Parece oportuno incluir neste livro uma revisão crítica de toda a pesquisa relevante, porque a questão é extraordinariamente importante para o futuro da psicoterapia com LSD.

A discussão a seguir é baseada quase que exclusivamente no estudo cuidadoso da literatura existente. Tenho muita experiência de pesquisa em primeira mão nesta área, e a genética não é a minha área primária de interesse e experiência. No estudo realizado com LSD no Instituto de Pesquisa Psiquiátrica em Praga, nós não examinamos o efeito do LSD nos cromossomos ou suas implicações para a hereditariedade; naquele tempo não havia observações experimentais ou clínicas que sugerissem a necessidade de tais estudos. O primeiro trabalho que atraiu a atenção dos cientistas para esta área não apareceu até o final dos anos 1960. Após minha chegada nos Estados Unidos, participei de um grande estudo concentrando-me em alterações estruturais dos cromossomos nas células brancas do sangue após a administração de LSD. Este foi um dos poucos estudos genéticos, utilizando LSD puro farmacêutico, numa abordagem duplo-cego, e comparação das amostras antes e após a administração do fármaco.

O material discutido nesta revisão será dividido em vários grupos temáticos. O primeiro grupo inclui artigos descrevendo as alterações estruturais dos cromossomas produzidos por LSD ‘in vitro’, nestas experiências várias concentrações de LSD foram adicionadas às culturas de células de tecidos vegetais humana, animal, ou em um tubo de ensaio. O segundo grupo envolve estudos ‘in vivo’ de LSD; neste tipo de investigação do efeito, o LSD é estudado após a substância ter sido ingerida ou injetada em animais ou em seres humanos. Os trabalhos do terceiro grupo descrevem os resultados de experimentos que estudam a influência do LSD sobre os genes, e seus efeitos mutagênicos. Ele inclui um pequeno número de trabalhos relacionados com o mecanismo pormenorizado da ação de LSD no ácido desoxirribonucleico (DNA), o constituinte mais importante dos cromossomas. O quarto grupo consiste de publicações que descrevem as consequências da administração do LSD no crescimento, desenvolvimento e diferenciação de embriões humanos e animais. Finalmente, o quinto grupo compreende documentos sobre a possível ligação entre o LSD e o desenvolvimento de alterações malignas nas células, especialmente no caso de leucemia.

Nas seções seguintes, os achados mais relevantes destas cinco categorias temáticas serão brevemente revisados e avaliados criticamente.

 

O EFEITO DO LSD NA ESTRUTURA CROMOSSÔMICA

A possibilidade de indução de alterações estruturais nos cromossomas por agentes exógenos, tais como radiação, vírus, e uma variedade de produtos químicos, tem sido um assunto de grande interesse científico por um longo tempo. A controvérsia sobre genética e LSD começou em 1967, quando Cohen, Marinello e Back publicaram um artigo sugerindo que LSD deveria ser adicionado à lista de substâncias capazes de causar anormalidades nos cromossomos. Por causa do uso generalizado de LSD, esta informação criou vívido interesse no meio científico, e um número de investigadores concentraram sua atenção sobre esta área. Duas abordagens principais foram utilizadas nestes estudos; em alguns foi estudado o efeito do LSD nos cromossomas no tubo de ensaio (in vitro), em outras no organismo vivo (in vivo). As células que foram estudadas na maioria dos casos, foram as células brancas do sangue (linfócitos).

Nos estudos ‘in vitro’, as amostras de sangue foram retiradas de pessoas normais e saudáveis, sem histórico de uso de drogas por injeção, exposição à radiação, ou infecção viral recente. Após incubação a 37 ° centígrados, em meios apropriados, colcemide foi adicionado para parar a divisão celular na fase de metáfase. As células foram então colhidas, transformadas em preparações citológicas especificamente coradas e examinadas por microscopia de contraste de fase. Durante o período de incubação, o LSD dissolvido em água destilada estéril foi adicionado às culturas experimentais em várias concentrações.

Nos estudos ‘in vivo’, as amostras de sangue foram retiradas de indivíduos que haviam sido expostos a qualquer um ‘street acid’ (material ilícito supostamente contendo LSD) ou LSD farmacêutico puro. Na maioria desses estudos, os cromossomos foram examinados após a exposição ao LSD (abordagem retrospectiva); numa minoria destes estudos, os exames foram realizados antes e depois da administração do fármaco (abordagem potencial). O procedimento técnico empregue nos estudos ‘in vivo’ não diferiu significativamente do que foi descrito para a abordagem ‘in vitro’. Um subgrupo especial e bastante importante dos estudos ‘in vivo’ são os relatórios sobre a influência do LSD sobre os cromossomos das células germinativas (cromossomos meiose).

 

OS ESTUDOS ‘IN VITRO’

Cohen, Marinello e Back adicionaram LSD para leucócitos humanos cultivados obtidos a partir de dois indivíduos saudáveis. Usaram cinco concentrações variando, 001-10,0 microgramas de LSD por centímetro cúbico (cc), e o tempo de exposição foi de 4, 24, e 48 horas. A incidência de quebras cromossômicas para células tratadas foi de pelo menos o dobro de células de controle para todos os tratamentos, exceto na concentração mais baixa em tempo (0,001 microgramas de LSD por cc, durante quatro horas), onde não houve diferença entre as células tratadas e controle. Não houve relação linear simples entre a frequência dessas aberrações e a dosagem de LSD ou duração da exposição. Em um estudo posterior, Cohen, Hirschhorn e Frosch descreveram os resultados de um estudo mais amplo, no qual utilizaram culturas de leucócitos periféricos de seis pessoas normais, saudáveis; as concentrações de LSD e os tempos de exposição foram os mesmos que no estudo original. Eles encontraram uma inibição significativa da divisão celular (mitose) em adição do fármaco, em qualquer concentração. A supressão da mitose foi diretamente proporcional à duração da exposição. A menor frequência de quebra cromossômica entre os controles foi de 3,9 por cento das células; entre as culturas tratadas, a menor frequência foi quase duas vezes o controle (7,7 por cento) e variou de mais de quatro vezes o valor controle (17,5 por cento).

Em 1968, Jarvik et al. tentaram replicar algumas das experiências ‘in vitro’ do grupo de Cohen. Além de LSD, eles usaram como teste as substâncias ergonovina (a droga comumente usada na prática obstétrica), aspirina e streptonigrine. Eles encontraram uma maior incidência de quebras de cromossomas nas amostras de LSD (10,2 por cento com a gama de 0,0-15,0), em comparação com as amostras de controle (5,2 por cento, com a gama de 0,0-9,0). Eles descobriram, no entanto, aproximadamente a mesma taxa de ruptura com aspirina (10,0 por cento) e ergonovina (9,6 por cento). A concentração de LSD em sangue utilizadas neste estudo se aproxima do nível alcançado uma a quatro horas após a injeção de 1.000 microgramas de LSD. Por outro lado, o nível de aspirina utilizada foi consideravelmente abaixo do nível terapêutico comum. Streptonigrine, uma substância com um efeito dramático bem conhecido nas cromossomas, promoveu uma ruptura induzida em 35 por cento das células examinadas de cromossomas. É interessante notar que dois dos oito casos descritos neste documento não responderam ao LSD com um aumento de quebras cromossômicas.

Corey et al. realizaram um estudo ‘in vitro’, em dez indivíduos; 1 micrograma por cc de LSD foi adicionado à cultura durante as últimos vinte e quatro horas de incubação. Os autores encontraram um aumento de quebras cromossômicas em todos os dez indivíduos. Embora a concentração ‘in vitro’ de LSD tenha sido muito maior do que qualquer dosagem ingerida comparavelmente conhecida, o aumento significativo de 4,65 quebras por 100 células foi pequena em comparação com a gama de frequências (0,0-15,2) observada nas culturas não tratadas.

Neste contexto, é interessante mencionar que Singh, Kalia e Jain encontraram uma maior incidência de quebras cromossômicas nas células da raiz cevada como resultado da exposição ao LSD na concentração de 25 microgramas por cc. Por outro lado, MacKenzie e Stone relataram resultados negativos das experiências com linfócitos, fibroblastos de hamsters e sobre a planta ‘Vicia faba’.

Os achados de alterações estruturais nos cromossomos após a administração de LSD acima mencionados se tornou a base de especulações sobre a possível influência dessa droga sobre mutações genéticas, desenvolvimento fetal e malignidade. Na atmosfera de histeria nacional então existente, o relatório original de Cohen, Marinello e Back que foi amplamente divulgado pelos meios de comunicação de massa. Como resultado, o significado de suas descobertas foram consideravelmente mais enfatizados, e muitas conclusões prematuras foram atraídas para as quais não havia justificativa científica suficiente.

Vários fatos importantes têm de ser levados em consideração antes de podermos tirar conclusões substanciais dos achados de aumento de quebras cromossômicas associadas com LSD nos experimentos ‘in vitro’. Deve-se ressaltar que as próprias conclusões não foram completamente consistentes. Em vários estudos não havia indícios de aumento de quebras cromossômicas após a exposição ao LSD. Além disso, as concentrações de LSD e durações de exposição utilizadas nestes estudos eram geralmente muito maiores do que aqueles que ocorrem no organismo humano depois da ingestão de LSD em dosagens normalmente utilizadas. Cohen, Marinello e Back, eles próprios não encontraram aumento de ruptura dos cromossomas na concentração mais baixa em tempo (0,001 microgramas de LSD por cc, durante quatro horas). Loughman et al. salientou que é precisamente a concentração mais baixa e a duração de exposição utilizado neste estudo que mais se aproxima da concentração esperada no sangue, fígado e outros órgãos após uma dose de 100 microgramas de LSD ingeridas por um homem de 70 kg. Se a degradação metabólica do LSD é considerada, então a concentração eficaz ‘in vivo’ do LSD inalterado seria consideravelmente inferior a este, aproximando 0,0001 microgramas por cc, uma concentração utilizada apenas por Kato e Jarvik, que não encontrou nenhum aumento na quebra desta dosagem.

Em geral, todo cuidado é necessário na extrapolação dos resultados ‘in vitro’ para a situação no organismo vivo. O organismo humano intacto difere de células isoladas no tubo de ensaio em sua enorme complexidade e na sua capacidade de desintoxicar e excretar compostos nocivos. As substâncias que são tóxicas ‘in vitro’ não têm necessariamente o mesmo efeito ‘in vivo’. Além disso, algumas das técnicas utilizadas nos estudos em vitro pode criar uma situação artificial e introduzir fatores que não existem no organismo vivo. Esta questão tem sido discutida em detalhes em uma excelente revisão sobre LSD e dano genético por Dishotsky et al. Estes autores apontam para o fato de que todos os estudos em culturas de linfócitos foram utilizadas modificações de uma técnica na qual os linfócitos são estimulados por fito-hemaglutinina para entrar no ciclo celular reprodutivo. No estado normal ‘in vivo’, linfócitos pequenos se encontram numa fase de crescimento que precede a síntese de DNA; eles não crescem, se dividem ou entram no ciclo celular. Assim, nos estudos ‘in vitro’, os linfócitos são expostos a agentes químicos durante a fase de desenvolvimento do ciclo celular, incluindo a síntese de DNA, o qual normalmente não ocorrem nessas células do corpo. Danos a um linfócito nesta fase geralmente não se manifestará como no tipo cromátide de mudança de uma divisão subsequente. A maioria, se não todas as alterações do tipo de cromatídeos, são iniciadas por processos técnicos, e a grande maioria de lesões relatados na ‘in vitro’ e ‘in vivo’ eram do tipo cromatídeos. As conclusões de um aumento da taxa de ruptura cromossômica em linfócitos expostos ao LSD ‘in vitro’ deve, portanto, ser interpretados com grande cautela.

Muitos estudos recentes acerca das mudanças estruturais causadas nos cromossomos por LSD deram a impressão de que este efeito foi algo específico e único. A maioria desses relatórios têm silenciosamente ignorado um fato que teria feito a questão muito menos interessante e sensacional. As alterações na estrutura cromossômica descrita não são exclusivamente causada por LSD; que pode ser induzida por uma variedade de outras condições e substâncias. Os fatores que têm sido conhecidos por causar a ruptura cromossômica ‘in vitro’ incluem radiação, mudanças de temperatura, variações de pressão de oxigênio, impurezas na água da torneira, a menos que seja destilada duas vezes, e uma variedade de vírus comuns. A longa lista de substâncias químicas que aumentam as taxas de ruptura cromossômicas contém muitos medicamentos comumente usados, incluindo a aspirina e outros salicilatos, adoçantes artificiais, o inseticida DDT, morfina, cafeína, teobromina, teofilina, tranquilizantes do tipo phenothiazine, algumas vitaminas e hormônios, e muitos antibióticos tais como aureomicina, cloromicetina, terramicina, estreptomicina e penicilina.

Neste contexto, é interessante citar Sharma e Sharma, que escreveram um resumo alargado da literatura sobre quebras cromossômicas induzidas quimicamente: “Desde a primeira indução de mutações cromossômicas por produtos químicos e a demonstração de definitivas quebras cromossômicas por Oehlkers, uma vasta multidão tão grande de produtos químicos têm mostrado possuir propriedades que quebram os cromossomos, que o problema tornou-se cada vez mais complexo”. Jarvik, discutindo o papel por Judd, Brandkamp e McGlothlin, foi ainda mais explícito: “… e é provável que qualquer composto adicionado no momento oportuno, na quantidade adequada, para o tipo de célula apropriada, irá causar quebras cromossômicas”.

Devido às limitações da abordagem ‘in vitro’, os estudos ‘in vivo’ são preferidos para avaliar os possíveis perigos genéticos associados com a administração de LSD. Infelizmente, dos vinte e um relatórios que foram publicados por dezessete laboratórios, muitos têm graves deficiências metodológicas e são mais ou menos inadequados, enquanto os relatórios individuais contradizem uns aos outros e os seus resultados globais são inconclusivos. Duas principais abordagens têm sido utilizadas em estudos ‘in vivo’. Em catorze desses projetos, os indivíduos foram expostos a substâncias ilícitas de composição e potências desconhecidas, alguns dos quais foram alegados como LSD. Em onze estudos, os indivíduos foram expostos a quantidades conhecidas de LSD farmacêutico puro em ambientes experimentais ou terapêuticos.

Dishotsky et al. publicaram uma revisão em que apresentou uma sinopse dos estudos desse tipo realizadas antes de 1971. De acordo com essa avaliação, de um total de 310 indivíduos estudados, apenas 126 foram tratados com LSD puro; os outros 184 indivíduos foram expostos a ilícitos ou “suposto” LSD. Dezoito dos 126 indivíduos (14,29 por cento) no grupo que recebeu LSD puro mostrou uma maior frequência de aberrações cromossômicas do que os controles. Em contraste, 89 dos 184 indivíduos (48,9 por cento) no grupo que tomou LSD ilícito mostrou um aumento na incidência de aberrações de mais de três vezes a frequência relatada por matérias dados como LSD farmacologicamente puro. Apenas 16,67 por cento (18 de 108) de todos os entrevistados que disseram ter danos cromossômicos receberam LSD puro. Há, portanto, uma boa razão para discutir as duas categorias de estudos ‘in vivo’, aqueles com puro e aqueles com “suposto” LSD, separadamente.

 

LSD ILÍCITO E O DANO CROMOSSÔMICO

Os resultados iniciais de danos cromossômicos em usuários de LSD ilícito foram relatados por Irwin e Egozcue. Eles compararam um grupo de oito utilizadores de LSD ilícito com um grupo de nove controles. Os usuários tiveram uma taxa de quebra média de 23,4 por cento, mais que o dobro da taxa de 11,0 por cento nos controles. Apenas dois dos oito usuários não tiveram aumentada as taxas de ruptura. Em um estudo posterior e mais extenso realizado por Egozcue, Irwin e Maruffo, a taxa de quebra média de quarenta e seis usuários de LSD ilícito foi 18,76 por cento (com um intervalo entre 8 e 45 por cento); este foi mais que o dobro da taxa de 9,03 por cento encontrados em células de controle. Apenas três dos quarenta e seis usuários não tiveram uma taxa de ruptura maior do que a taxa média de controle. Além disso, os autores estudaram os cromossomos de quatro crianças expostas ao LSD no útero. Todos os quatro apresentaram taxas de ruptura acima do valor de controle de média. Não houve evidência de doença ou malformação física em qualquer destas crianças.

Estes resultados foram apoiados por Cohen, Hirschhorn e Frosch, que estudaram dezoito indivíduos expostos ao LSD ilícito. Eles descreveram um aumento da quebra cromossômica neste grupo (média de 13,2 por cento), o que era mais do que o triplo do grupo controle (3,8 por cento). Os autores também examinaram os cromossomos de quatro filhos de três mães que tomaram LSD durante a gravidez. A frequência de quebras cromossômicas foi elevada em todos os quatro, e foi maior nas duas crianças que foram expostas ao LSD durante o terceiro e quarto meses de gravidez do que nos dois bebês expostos a baixas doses de LSD no final da gravidez.

Num artigo posterior, Cohen et al. relataram que treze adultos expostos a LSD ilícito apresentaram taxas de quebras cromossômicas que estavam acima da média controle. Em nove crianças expostas ao LSD ilícito ‘in utero’, eles encontraram uma quebra média de 9,2 por cento, em comparação com 4,0 por cento em quatro crianças cujas mães haviam usado LSD ilícito antes, mas não durante a gravidez. A taxa de ruptura no grupo controle foi de 1,0 por cento. Todos, mais dois filhos, tinham sido expostos a outras drogas durante a gravidez; todos estavam em boas condições de saúde e não apresentaram defeitos de nascimento.

Nielsen, Friedrich e Tsuboi constataram que os seus dez indivíduos expostos ao LSD ilícito tiveram uma taxa de quebra média de 2,5 por cento; esta foi significativamente maior do que a do grupo de controle (0,2 por cento). No entanto, a taxa de 2,5 por cento alegadamente patológica, é menor do que a dos controles em outros estudos positivos.

Um número de pesquisadores não foram capazes de demonstrar o aumento quebras cromossômicas em usuários de LSD. O papel sinóptico feito por Dishotsky et al., cita nove grupos de pesquisadores que relataram resultados negativos dos estudos semelhantes. No presente momento, por conseguinte, os resultados dos estudos ‘in vivo’ são considerados bastante controversos, e no melhor dos casos, inconclusivos.

Muitos investigadores têm tentado oferecer explicações para as discrepâncias existentes entre os relatórios positivos e negativos. Alguns criticaram a taxa de ruptura para os controles nos estudos de Cohen et al. (3,8 por cento) e Irwin e Egozcue (11,9 por cento e 9,03 por cento) como sendo anormalmente elevada. Outros sugeriram que os altos valores de controle poderiam ter resultado de contaminação viral das culturas, meios que interferem com o reparo do cromossomo, variação técnica em cultura de células, e a abordagem da avaliação de cromossomo insuficientemente fortificada. Também foi apontado que nesses estudos, do tipo de cromossomos e do tipo cromátide nas mudanças não foram relatados separadamente, mas foram combinados e então convertidas em “números equivalentes de pausas”. A combinação dos dois tipos de aberrações em um único índice obscurece a distinção entre danos nos cromossomas real que ocorrem ‘in vivo’ e danos que surgem no decurso da cultura de células.

No entanto, esses fatores não podem explicar as discrepâncias entre os resultados de várias equipes de investigadores. Se o fizessem, as aberrações decorrentes desses efeitos seriam distribuídos aleatoriamente entre os grupos expostos ao LSD ilícito e os grupos controle. Como a distribuição é desigual, esses fatores não explicam as taxas de ruptura significativamente elevadas em oitenta dos oitenta e seis indivíduos expostos ao LSD ilícito estudados por Cohen et al. e por Irwin e Egozcue.

Uma pista muito mais importante para a compreensão desta controvérsia parece estar relacionada a determinadas características do grupo dos “usuários de LSD”. Nesse tipo de pesquisa, os investigadores dependem da recordação e confiabilidade dos sujeitos na determinação do tipo de drogas que eles usaram no passado, o número e a frequência das exposições, as alegadas doses e intervalo desde a última exposição. Mesmo nos casos em que os relatórios são precisos, os indivíduos geralmente não sabem o conteúdo e a qualidade das amostras que estão usando. O conteúdo de LSD puro nas amostras de LSD ilícitas é quase sempre questionável, há várias impurezas e adições bastante frequentes. As amostras analisadas no passado tem demonstrado que contêm anfetaminas, mescalina, DOM (4-metil-2, 5-dimethoxyamphetamine, também chamado STP), fenilciclidina (phenylcyclohexylpiperidine, PCP ou “pó de anjo”), benactizina e mesmo estricnina. Além disso, todos os sujeitos testados utilizaram ou abusaram de outras drogas além do LSD. Estes medicamentos incluíram, entre outros, Ritalina, fenotiazinas, álcool, anfetaminas, cocaína, barbitúricos, heroína e outros opiáceos, e várias substâncias psicodélicas, como a maconha, haxixe, a psilocibina, a mescalina, STP, metilenodioxianfetamina (MDA), e dimetiltriptamina (DMT) . Dadas as circunstâncias, se questiona a lógica de se referir a este grupo em trabalhos científicos como “usuários de LSD”. A maioria destes pacientes eram, na verdade, os utilizadores de múltiplas drogas ou abusadores expostos a uma variedade de produtos químicos de composição, qualidade e potências desconhecidas.

Além disso, tem sido repetidamente relatado que essa população sofria de desnutrição e tinha muito elevadas as taxas de doenças venéreas, hepatite e várias outras infecções virais. Foi mencionado acima que os vírus são um dos fatores mais comuns a causarem lesões cromossómicas; o possível papel da desnutrição continua a ser avaliado. Dishotsky et al. concluíram suas revisões dos estudos ‘in vivo’ envolvendo LSD ilícito, relacionando os achados de aumento de quebras cromossômicas a uma combinação de fatores, como ao longo prazo excessivo de exposição a agentes químicos ilícitos, a presença de contaminantes tóxicos, a via de administração intravenosa e a debilidade física de muitos usuários de drogas. De acordo com eles, os resultados positivos, quando encontrados, estão relacionados com os efeitos mais gerais do abuso de drogas e não, como inicialmente relatado, especificamente para o uso de LSD.

 

LSD PURO E O DANO CROMOSSÔMICO

Estudos cromossômicos de pessoas que receberam LSD farmacêutico puro num quadro experimental ou terapêutico são muito mais relevantes e confiáveis como fonte de informação do que os estudos de usuários de drogas ilícitas. Nestes estudos, não há incerteza quanto a pureza, a dosagem, frequência de exposição e o intervalo entre a última exposição e amostragem de sangue. Duas abordagens diferentes podem ser distinguidas nos estudos cromossômicos usando LSD puro. Os estudos do primeiro tipo são retrospectivos e usaram um design “post hoc”; examinam as alterações cromossômicas em indivíduos que foram expostos ao LSD puro no passado. Os estudos do segundo tipo são em perspectiva; os padrões cromossômicos são examinados antes e após a exposição ao LSD, e cada sujeito serve como seu próprio controle.

‘Estudos Retrospectivos de Mudanças Cromossômicas nos Usuários de LSD Puro’. Uma revisão dos estudos nesta categoria revela que apenas dois grupos de investigadores relataram um aumento da taxa de quebras cromossômicas em seus assuntos. Cinco outras equipes não conseguiram confirmar estes resultados positivos.

Cohen, Marinello e Back relataram em seus estudos iniciais que eles encontraram danos cromossômicos nas células brancas do sangue de um paciente esquizofrênico paranoico que tinha sido tratado quinze vezes no passado com LSD em doses entre 80 e 200 microgramas. Nielsen, Friedrich e Tsuboi examinaram os cromossomos de cinco pessoas tratadas com LSD e não encontraram “nenhuma correlação entre qualquer medicamento específico e a frequência de falhas, quebras, e células hiperdiploide”. Os autores mais tarde reagruparam seus dados, formando pequenos grupos em função da idade e do sexo. Após esta revisão do material original, eles concluíram que o LSD induzia danos cromossômicos. Tjio, Pahnke e Kurland criticaram este estudo com base no número insuficiente de células analisadas para uma determinação fiável de taxas de ruptura. Três dos cinco indivíduos/LSD estudados não tinham aberrações cromossômicas, e os dois indivíduos restantes foram responsáveis por todas as seis quebras encontradas. Além disso, a taxa de quebra de 1,7 por cento ainda está dentro dos valores reportados para a população em geral. Outro estudo realizado pela Nielsen, Friedrich e Tsuboi, que geraram um aumento da taxa de quebra de 4,3 por cento em um grupo de nove ex-usuários de LSD tem sido criticado por Dishotsky et al., com base na sua abordagem diferente para a análise de dados.

Sparkes, Melnyk e Bozzetti não encontraram um aumento na quebra de cromossomas em quatro pacientes tratados com LSD no passado por razões médicas, resultados negativos também foram relatados por Bender e Siva Sankar, que examinaram os cromossomos de sete filhos esquizofrênicos que tinham sido tratadas no passado, por administração prolongada de LSD. Estas crianças receberam diariamente LSD em duas doses divididas de 100 a 150 microgramas por um período de semanas ou meses. A frequência de ruptura dos cromossomas neste grupo foi inferior a 2 por cento e não diferiu da do grupo de controle.

Siva Sankar, Rozsa e Geisler estudaram os padrões de cromossomos em quinze crianças com problemas psiquiátricos que receberam LSD, UML ou uma combinação de ambos. LSD foi administrado diariamente; a dose média para a totalidade do grupo foi de 142,4 microgramas por dia por paciente, e a duração do tratamento variou de 2 a 1366 dias. A taxa de ruptura para o grupo tratado com o LSD foi de 0,8 por cento, para o grupo tratado com ambos LSD e UML 1,00 por cento. Isto não foi significativamente mais elevada do que a taxa de quebra nos controles. Os pacientes neste estudo receberam LSD dois a quatro anos antes de os estudos cromossômicos. Os autores admitiram que os efeitos do LSD sobre os cromossomos de leucócitos pode ter sido retificado por um longo período de tempo. Em qualquer caso, isto indica que a terapia de LSD e seus efeitos sobre os cromossomas não é duradoura.

Tjio, Pahnke e Kurland publicaram os resultados da análise dos cromossomos de um grupo de oito indivíduos “normais” que receberam LSD puro em experimentos de pesquisa 1-26 vezes, dois a quinze meses antes de dar a amostra de sangue. A taxa de aberração cromossômica total média para este grupo foi de 2,8 por cento, e a taxa individual em nenhum deles ultrapassou o pré-LSD médio de 4,3 por cento encontrados nas amostras por pacientes.

Corey et al. relataram o resultado de um estudo cromossômico retrospectivo de dezesseis pacientes, cinco dos quais tinham sido tratados apenas com LSD, cinco com mescalina, e seis com LSD mais mescalina. Nos onze indivíduos que foram tratados clinicamente com doses de LSD que variam de 200 microgramas para 4.350 microgramas, a frequência de quebras cromossômicas não diferiu daquela encontrada nos treze controles. As respectivas frequências foram de 7,8 por cento para o LSD, 5,6 por cento para a mescalina, 6,4 por cento para LSD mais mescalina, e 7,0 por cento para o grupo controle.

Em um estudo inédito, Dishotsky et al. examinaram os cromossomos de cinco indivíduos expostos no passado com LSD puro. A taxa de ruptura média neste grupo (0,40 por cento) não foi significativamente diferente do das oito pessoas de controle (0,63 por cento). Em seu artigo de revisão, Dishotsky et al. indicam que cinquenta e oito de setenta (82,9 por cento) dos indivíduos estudados após o tratamento com LSD puro não tiveram danos cromossômicos. Por causa de dados incompletos sobre nove dos restantes doze sujeitos, eles não foram capazes de calcular a percentagem exata de indivíduos com taxas de ruptura elevadas. No entanto, eles estimaram que este valor se situaria entre 17,1 por cento e 4,9 por cento. Todos, exceto um dos doze temas, foram relatados por uma única equipe de investigadores. Os autores concluíram que, em vista dos procedimentos, dados incompletos, reanálise questionável dos dados, e as taxas de ruptura relatados como baixos, não há nenhuma evidência definitiva deste tipo de experimento que o LSD puro provoca danos cromossômicos.

‘Estudos Prospectivos de Mudanças Cromossômicas em Usuários de LSD Puro’. Os estudos que compararam as alterações cromossômicas, antes e após a exposição ao LSD puro, representam a abordagem científica mais adequada para o problema do ponto de vista metodológico, e são a fonte mais confiável de informações científicas. O primeiro relatório nesta categoria foi publicado em 1968 por Hungerford et al. que examinou os cromossomos de três pacientes psiquiátricos antes e após administrações terapêuticas repetidas de LSD. Amostras de sangue foram coletadas de todos os pacientes antes de qualquer terapia de LSD, uma hora antes e uma hora e 14 horas após cada dose; amostras de acompanhamento foram feitas em intervalos de um a seis meses. Observou-se um aumento de aberrações cromossômicas após cada uma das três injeções intravenosas de LSD. O aumento foi pequeno em dois dos três indivíduos; Contudo, os números dicêntricos e multiradial apareceram somente após o tratamento, e fragmentos acêntricos apareceram com mais frequência após o tratamento. No estudo que deu seguimento, um retorno aos níveis anteriores foi observado em todos os três pacientes. Os dados deste estudo indicam que o LSD puro pode produzir aumentos transitórios de anormalidades cromossômicas, mas que estes não são mais evidentes depois de um mês após a administração da dose final. Os resultados foram ligeiramente complicados pela administração de clorpromazina (Torazina), que por si só pode produzir aberrações cromossômicas. É interessante notar que o estudo de Hungerford é o único em que o LSD foi administrado por via intravenosa.

 

AS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS EM CÉLULAS GERMINAIS

No passado, os resultados positivos de alguns estudos cromossômicos foram usados como uma base de longo alcance para especulações sobre os perigos hereditários associados ao LSD. Jornalistas, e também vários trabalhadores científicos, descreveram suas visões apocalípticas sobre a descendência de usuários de LSD. Tais especulações eram bastante prematuras, e insuficientemente fundamentadas em dados experimentais. O raciocínio que se refere a alterações estruturais dos cromossomos como “dano” e relaciona-os automaticamente para riscos genéticos tem graves lacunas na sua lógica. Na realidade, não é muito claro se ou não as mudanças estruturais nos cromossomos das células brancas do sangue têm qualquer significado funcional, e se eles estão associados com anormalidades genéticas. Existem muitas substâncias químicas que causam quebras cromossômicas, mas não têm efeitos adversos sobre a mutação genética ou o desenvolvimento fetal. A complexidade deste problema pode ser ilustrado com o caso de vírus. Uma variedade de doenças virais (como herpes simplex e herpes, sarampo, catapora, gripe, febre amarela, e, possivelmente, caxumba) induziram dano cromossômico marcado sem causar malformações fetais. De acordo com Nichols, uma das exceções é a rubéola (sarampo alemão), uma doença que é conhecida por causar malformações fetais graves, quando adquirida pela mãe no primeiro trimestre da gravidez.

Além dos problemas metodológicos envolvidos e a inconsistência das conclusões acima discutidas, um fato mais importante tem de ser levado em consideração. Em todos os estudos citados, o efeito de LSD ilícito ou puro, ‘in vitro’ ou ‘in vivo’, foi avaliado nos cromossomas das células brancas do sangue. Sem conclusões diretas sobre os perigos hereditários associados com a administração de LSD pode ser desenhado com base nestes estudos que os linfócitos não estão envolvidos nos processos reprodutivos. Especulações sobre tais perigos poderiam ser feitas apenas com base em achados cromossômicos em células germinativas, tais como os espermatozoides e óvulos, ou as células precursoras. Infelizmente, os poucos estudos existentes sobre os cromossomos de células germinativas (os chamados cromossomos meióticos) apresentaram resultados inconclusivos tanto quanto os estudos dos cromossomos de células somáticas.

Skakkebaek, Phillip e Rafaelsen estudaram cromossomos meióticos de seis camundongos saudáveis do sexo masculino injetados com altas doses de LSD (1.000 microgramas por kg); o número de injeções e os intervalos entre as exposições foram variadas. Várias quebras cromossômicas, lacunas e fragmentos não identificáveis foram encontrados nos animais tratados, mas, com poucas exceções, não nos animais de controle. Os autores consideram que a sua tentativa de encontrar evidências de que altas doses de LSD podem influenciar cromossomos meióticos em camundongos. Eles admitiram que o número de anormalidades foram pequenas e os erros técnicos não podem ser excluídos, mas concluíram que as alterações encontradas poderiam ter influência sobre a fertilidade, o tamanho da maca, e o número de malformações congênitas. Num estudo posterior, Skakkebaek e Beatty injetaram em quatro camundongos, por via subcutânea, doses de 1.000 microgramas de LSD por kg duas vezes por semana durante cinco semanas. Análise realizada numa base cega mostrou uma frequência elevada de anormalidades em dois dos ratos tratados. Além disso, os espermatozoides de ratinhos tratados com LSD também mostraram diferenças morfológicas, com um lado convexo mais arredondado da cabeça, cabeças mais amplas, em geral. O significado prático destes resultados é consideravelmente reduzido pelo fato de que as dosagens usadas superam qualquer coisa usada na prática clínica. Uma dose comparável em humanos viria a 60,000-100,000 microgramas por pessoa, o que é 100 a 1000 vezes mais do que as doses normalmente utilizadas em trabalho experimental e clínica com LSD.

Outro resultado positivo de danos cromossômicos meióticos induzidos por LSD foi relatado por Cohen e Mukherjee. Estes autores injetaram em treze ratinhos machos uma única dose de LSD a uma concentração de 25 microgramas por kg. Neste estudo as células meióticas foram aparentemente menos vulneráveis do que as células somáticas. No entanto, houve um aumento de dez vezes em danos nos cromossomos óbvios entre os ratinhos tratados com o LSD. Este atingiu um máximo entre dois e sete dias após a injeção, com uma diminuição subsequente e retorno a níveis quase normais depois de três semanas. Com base nas evidências de estudos citogenéticos clínicos em humanos, os autores concluíram que as anomalias cromossômicas desse tipo pode levar à redução da fertilidade, anomalias congênitas e perda fetal.

Os outros estudos existentes sobre o efeito de LSD em células meióticas trouxe resultados essencialmente negativos. Egozcue e Irwin estudaram os efeitos da administração de LSD em ratinhos e macacos Rhesus. Os ratinhos neste estudo receberam 5 microgramas de LSD por kg diariamente numa série de injeções crescente de um a dez. Quatro adultos machos de macacos Rhesus ingeriram doses de 5, 10, 20 ou 40 microgramas de LSD por kg. Seis meses após a dose única do LSD, três dos quatro macacos receberam outras doses cada, em intervalos de dez dias, de 40 microgramas de LSD por kg em doses. Os autores relataram resultados essencialmente negativos em ambos os ratos e os macacos. Em camundongos, obtiveram quebras cromossômicas ocasionais e fragmentos foram observados em proporções semelhantes nos grupos controles e experimentais. Nos macacos Rhesus, não foram encontradas diferenças significativas, antes ou após o tratamento agudo ou crônico.

Jagiello e Polani publicou os resultados de um estudo detalhado e sofisticado do efeito do LSD sobre as células germinativas do rato. Eles realizaram experiências agudas e crônicas em ambos os sexos de camundongos, masculino e feminino. A dosagem de LSD em experiências crônicas variaram entre 0,5-5,0 microgramas; nas experiências agudas foi administrada uma dose única subcutânea de 1.000 microgramas de LSD por kg. Os resultados deste estudo foram essencialmente negativos. Os autores atribuíram as discrepâncias com outros estudos para o modo de administração, posologia e da estirpe animal envolvida.

Em dois dos estudos existentes, os efeitos do LSD nos cromossomas meióticos foram testados na mosca da banana, ‘Drosophila melanogaster’, um organismo que tem desempenhado um papel importante na história da genética. Em um desses estudos, Graça, Carlson e Goodman injetaram num macho concentrações de 1, 100 e 500 microgramas por cc. A dosagem utilizada é equivalente a cerca de um litro da mesma solução em seres humanos (1000, 100.000 e 500.000 microgramas, respectivamente). Nenhuma quebra cromossômica foi observada nos espermatozóides pré-meióticos, meiose ou pós-meiótico. Os autores concluíram que o LSD é uma classe bastante distinta da de radiação ionizante e gás mostarda. Se é um agente mutagênico ou radiomimético em cromossomas humanos, não é um muito poderoso. Em outro estudo, Markowitz, Brosseau e Markowitz alimentaram com LSD as os machos da fruta em uma solução de sacarose a 1 por cento durante vinte e quatro horas; as concentrações utilizadas foram de 100, 5.000 e 10.000 microgramas por cc. Nestas experiências, o LSD não teve nenhum efeito detectável sobre a ruptura dos cromossomas. Os autores concluíram que o LSD é um agente de quebra do cromossomo relativamente ineficaz em ‘Drosophila’.

Considerável cautela é necessária à extrapolação dos dados sobre o efeito de LSD nos cromossomos meióticos obtidos a partir de experimentos com animais para os seres humanos, por causa de uma pouco ampla variabilidade entre espécies. O único relatório sobre o efeito de LSD em células germinais humanas foi publicada por Hulten et al. Esses autores examinaram a biópsia testicular em um paciente que tinha usado doses maciças de LSD ilícito no passado, até a uma alegada 1.000 microgramas. Por um período de quatro semanas, ele praticou a administração dessas doses diárias. Não houve evidência de um aumento da frequência de aberrações cromossômicas estruturais no tecido germinal dos testículos.

Concluindo esta discussão dos efeitos do LSD na estrutura cromossômica, pode-se dizer que os resultados dos estudos existentes são inconclusivos apesar do fato de que as dosagens utilizadas em muitas experiências excedem em muito as doses utilizadas na prática clínica. Se LSD provoca alterações estruturais nos cromossomos ou não, continua a ser uma questão em aberto. Se isso acontecer, as circunstâncias, a dosagem e o intervalo em que estes ocorrem não foram estabelecidos, e a interpretação dessas mudanças e da sua importância funcional é ainda mais problemática. Esta questão não pode ser respondida, mesmo com base em resultados de estudos cromossômicos metodologicamente perfeitos. Em pesquisas futuras, muito mais ênfase deve ser colocada no estudo do efeito de LSD em mutação genética e desenvolvimento embrionário.

 

EFEITOS MUTAGÊNICOS DO LSD

No passado, o animal experimental clássico para o estudo de mutações genéticas foi a mosca de banana, ‘Drosophila melanogaster’. Vários estudos existem em que o efeito do LSD em mutação genética tem sido observado nesta mosca. Grace Carlson e Goodman estudaram os efeitos mutagênicos de injeções intra-abdominais de LSD em concentrações que variam de 1 a 500 microgramas por cc. Eles não encontraram um aumento na mutações induzidas no grupo tratado com LSD. Na base destes resultados negativos, os autores consideram ser improvável que o LSD induza a mutação em seres humanos. Markowitz, Brosseau e Markowitz alimentaram com LSD moscas machos, em concentrações de 100, 5.000 e 10.000 microgramas por cc. Neste experimento, o LSD produziu um aumento significativo na frequência de mutações letais recessivas ligadas ao sexo. Os autores concluíram que o LSD em concentrações elevadas é um agente mutagênico fraco em Drosophila.

Em vários estudos realizados em ‘Drosophila’, a menor concentração de LSD não teve efeitos mutagênicos, mas um aumento da frequência de mutações induzidas foi observado após doses excessivas. Vann relatou que doses de 24 mil microgramas por kg não produziu nenhum aumento significativo na frequência de letais recessivos, enquanto que uma dose de 470 mil microgramas por kg o fez. Browning administrou injeções intraperitoneais de 0,3 microlitros de uma solução contendo 10.000 microgramas por cc de LSD; esta dosagem corresponde a cerca de 4.000.000 microgramas por kg de peso corporal. Fora de setenta e cinco moscas, apenas quinze sobreviveram a esse procedimento, e dez eram férteis. Nestas circunstâncias, um aumento significativo em mutações letais recessivos no cromossomo X de moscas macho foi observado pelo autor. A diluição 1:1 da solução inicial, quando injetado em cem machos, resultou em trinta e cinco sobreviventes das quais trinta estavam férteis; a frequência de mutações marcadamente caiu. Sram concluiu, com base em suas experiências com LSD na mosca ‘Drosophila’ que o LSD produz mutações genéticas e cromossômicas apenas quando utilizado em concentrações muito elevadas, é um mutagênico fraco; este achado está de acordo com o básico da literatura existente sobre os efeitos mutagênicos de LSD.

Os efeitos do LSD foram também testados em outro sistema genético padrão, ou seja, o fungo ‘Ophistoma multiannulatum’. Zetterberg expôs as células deste fungo de 20-50 microgramas por cc de LSD; ele não encontrou qualquer diferença entre as células tratadas e controle. Os dados sobre moscas ‘Drosophila’ e fungos sugerem que o LSD é um agente mutagênico fraco que só é eficaz em doses muito superiores aos comumente usado por seres humanos.

Existem vários estudos interessantes com foco na interação de LSD com ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico (RNA); estes estudos podem contribuir para a nossa compreensão do mecanismo de interação entre o LSD e os cromossomos ou genes. Yielding e Sterglanz, usando métodos espectrofotométricos, foram capazes de demonstrar a ligação do LSD, o seu isómero óptico inativo, e o seu análogo bromado inativo por ADN helicoidal do timo de vitela. A ligação não ocorreu com RNA ou DNA de levedura ‘nonhelical’, sugerindo que esta ligação é específica para DNA helicoidal.

Wagner conclui, com base em suas experiências, que o LSD interage diretamente com o DNA de timo de vitela purificada, provavelmente por intercalação, causando alterações conformacionais no DNA. De acordo com ele, é pouco provável que isso poderia influenciar a estabilidade interna da hélice de DNA o suficiente para causar ruptura cromossômica. No entanto, isso pode levar à dissociação de histonas, que poderiam tornar o DNA suscetível ao ataque enzimático. Smythies e Antun realizaram experimentos semelhantes e chegaram à conclusão de que o LSD se liga a ácidos nucleicos por intercalação. De acordo com Dishotsky et al., a evidência de LSD em intercalação na hélice do DNA fornece uma pista para o mecanismo físico envolvido nos efeitos mutagênicos de altas doses de LSD em ‘Drosophila’ e do fungo, como revisado acima.

Nosal investigou os efeitos do LSD sobre as células de Purkinje do cerebelo de ratos em crescimento. Estes estudos foram especificamente focados na ação de ribonucleoproteína (RNP) do sistema de núcleo-ribossomo diferenciação. Só as grandes doses de LSD (100-500 microgramas por kg) pareciam induzir mudanças na estrutura e coloração das propriedades deste sistema celular.

Obviamente, muito mais pesquisas são necessárias para o esclarecimento final da interação interessante entre LSD e várias substâncias químicas envolvidas nos mecanismos genéticos.

 

EFEITO TERATOGÊNICO DO LSD

Tem sido frequentemente hipótese no passado, que o LSD poderia ser uma causa potencial de abortos, perda fetal e malformações congênitas. Os estudos experimentais reais do efeito do LSD no desenvolvimento embrionário têm sido feitos principalmente em roedores. Como a transferência transplacentária livre de LSD foi demonstrada em um estudo realizado por autoradiografia de Idanpään-Heikkilä e Schoolar, é concebível que ele pode influenciar o desenvolvimento do feto. Neste estudo, o LSD injetado, rapidamente passa a barreira placentária para o feto; no entanto, de acordo com os autores, a afinidade relativamente elevada de LSD para os órgãos maternos pareceram diminuir a quantidade de droga disponível em transferência para o feto em si.

Os dados experimentais de camundongos, ratos e hamsters têm sido bastante controversos. Auerbach e Rugowski relataram uma alta taxa de malformações embrionárias em ratos após doses relativamente baixas de LSD administrados no início da gravidez. Em todos os casos as malformações induzidas envolviam defeitos cerebrais característicos. Anomalias na mandíbula inferior, mudanças na posição dos olhos e de alterações do contorno facial foram frequentemente associados com estes defeitos. Não houve efeito observável sobre o desenvolvimento embrionário e se a exposição ao LSD ocorreu mais tarde do que o sétimo dia de gestação. Estes resultados foram parcialmente apoiados por Hanaway, que experimentou LSD em ratinhos de uma estirpe diferente. Usando doses comparáveis, ele descreveu uma alta incidência de anormalidades na lente; no entanto, ele não foi capaz de descobrir qualquer malformação do sistema nervoso central, mesmo em exame histológico. DiPaolo, Givelber e Erwin administraram LSD para ratos e hamsters grávidas. A quantidade total de LSD injetado em camundongos variou de 0,5 microgramas até 30 microgramas por animal grávida; Hamsters sírios foram injetados com uma única dose que varia entre 10 e 300 microgramas. Os autores concluíram que a investigação não conseguiu demonstrar se o LSD é teratogênico em camundongos e hamsters sírios. Eles interpretaram o aumento da frequência de embriões malformados em algumas das experiências, como uma indicação de um efeito de potenciação de LSD em diferenças nos limiares individuais. É necessário ressaltar que as doses utilizadas neste estudo foram de 25 a 1.000 vezes a dose humana. Alexander et al. administraram 5 microgramas por kg de LSD a ratas prenhes. Eles descreveram um aumento significativo da frequência de natimorto e retardo de crescimento em duas das suas experiências em que o LSD foi administrado no início da gravidez. Na terceira experiência, onde os animais receberam injeções únicas similares de LSD no final da gravidez, não houve qualquer efeito óbvio na prole. Geber relatou um estudo em hamsters grávidas no qual ele administrou LSD, mescalina e um derivado bromado de LSD. Ele descreveu um acentuado aumento da frequência de nanismo, fetos mortos e fetos reabsorvidos nos grupos experimentais. Além disso, ele observou uma variedade de malformações do sistema nervoso central, tais como exencefalia, espinha bífida, meningocele interparietal, onfalocele, hidrocefalia, mielocele e hemorragias de áreas cerebrais locais, bem como edema ao longo do eixo da coluna vertebral e em várias outras regiões do corpo . As dosagens de LSD utilizados nesta experiência variou entre 0,8 microgramas por kg e 240 microgramas por kg. No entanto, não houve correlação entre a dose e o percentual de malformação congênita. O LSD e a mescalina produziram malformações semelhantes; mescalina parecia ser um agente teratogênico menos potente, como julgado pela dose.

Existem uma série de estudos em que os resultados negativos foram relatados em todas as espécies mencionadas. Roux, Dupois e Aubry, administraram doses de LSD de 5-500 microgramas por kg por dia para camundongos, ratos e hamsters. Não houve aumento da mortalidade fetal ou diminuição do peso médio dos fetos para qualquer grupo de animais experimentais. Não houve aumento significativo na incidência de malformações externas, e cortes realizados em aproximadamente 40 por cento dos animais experimentais não mostraram quaisquer malformações viscerais. Os autores concluíram, com base nos resultados, que nas três espécies estudadas, não foram observadas abortivos, fatores de crescimento deprimentes embrionários ou teratogênicos, mesmo após doses enormes.

Pelo menos quatro estudos sobre o efeito teratogênico do LSD realizados em ratos trouxe resultados negativos. Warkany e Takacz não encontraram anormalidades em seus ratos Wistar experimentais, apesar do fato de que eles usavam grandes doses de LSD (até oitenta vezes, dado por Alexander et al.), o único achado foi uma redução no tamanho de um dos jovens. Nosal administrou LSD a ratos fêmeas grávidas em doses de 5, 25 e 50 microgramas por kg no quarto e sétimo dias de gestação. Ele não observou malformações externas da cabeça, coluna vertebral e extremidades, ou lesões macroscópicas do sistema nervoso central e vísceras. Não houve diferenças em relação aos controles quanto à mortalidade e a reabsorção fetal ou redução no número e tamanho das crias, mesmo com dosagens mais elevadas. Os resultados negativos também foram obtidos em dois estudos realizados e publicados por Uyeno.

Fabro e Sieber (35) estudaram o efeito de LSD e talidomida no desenvolvimento fetal de coelhos brancos. A talidomida teve um efeito embriotóxico marcado e produziu um aumento na incidência de reabsorção, redução do peso fetal média, e malformações induzidas de fetos. Coelhas grávidas dado LSD em uma dosagem de 20 ou 100 microgramas por kg de peso corporal ninhadas produzidas as quais não foram significativamente diferentes dos controles. Diminuição do peso fetal médio em 28 dias foi o único efeito que poderia ser detectada nas ninhadas de não tratados com doses diárias tão elevadas como 100 microgramas por kg.

Como enfatizou Dishotsky et al., uma visão do conjunto de estudos com roedores, indica uma ampla gama de indivíduos, tensão, e susceptibilidade das espécies para os efeitos do LSD. O efeito, quando encontrado, ocorre num momento altamente específico no início da gestação; nenhum efeito foi relatado com exposições ocorridas no final da gravidez. Extrema cautela é necessária à extrapolação dos resultados dos estudos com roedores com a situação humana, uma vez que o desenvolvimento fetal e crescimento dessas espécies é marcadamente diferente. Roedores carecem das vilosidades coriônicas na placenta, de modo que o sangue fetal é separado dos seios maternos apenas por paredes endoteliais. Isso faz com que os roedores sejam muito mais sensíveis do que os humanos ao potencial teratogênico de uma determinada substância.

No estudo experimental existente apenas em primatas, Kato et al. administraram múltiplas injeções subcutâneas de LSD em macacos Rhesus grávidas. Dos quatro animais tratados, um teve um bebê normal, dois eram natimortos com deformidades faciais e um morreu de um mês. Os dois animais de controle tiveram prole normal. A dose usada neste estudo foi de mais do que 100 vezes a dose experimental normal para o ser humano. Os próprios autores concluíram que o pequeno tamanho de sua amostra tornou impossível tirar qualquer conclusão definitiva.

As informações sobre a influência do LSD sobre o desenvolvimento de embriões humanos é escassa e só existe sob a forma de observações clínicas. Por razões óbvias, este problema não pode ser abordado de forma experimental em seres humanos. Há seis casos notificados de crianças malformadas nascidas de mulheres que ingeriram LSD ilícito, antes ou durante a gravidez. Abbo, Norris e Zellweger descreveram uma criança que nasceu com uma anomalia congênita do membro. Ambos os pais da criança tinha tomado LSD de alegada desconhecida pureza e quantidade a partir de uma fonte não identificada em um número indefinido de vezes. A mãe ingeriu LSD quatro vezes durante a gravidez, duas vezes durante os primeiros três meses, que é o tempo em que os membros são diferenciados. Zellweger, McDonald e Abbo relataram o caso de uma criança que nasceu com uma deformidade complexa unilateral da perna. Esta anomalia, a chamada síndrome aplástica fibular, inclui ausência de fíbula, arqueamento anterior da tíbia encurtada, ausência de raios laterais do pé, encurtamento do fêmur, e luxação do quadril. Os pais desta criança tomou LSD ilícito, a mãe no dia 25 e três vezes entre o dia 45 e 98 depois de seu último período menstrual. Os autores enfatizaram o fato de que a sétima semana de gestação é o período de diferenciação mais ativo dos membros inferiores; este também foi estabelecido para a embriopatia talidomida. Hecht et al. observaram malformação do braço, no caso de uma criança cujos pais tinham tomado LSD e fumavam maconha. A mãe usou quantidades desconhecidas de LSD antes e durante a gravidez precoce. Os autores concluíram que a relação da deformação ao LSD, neste caso, não é clara. Carakushansky, Neu e Gardner relataram um caso similar. Tratava-se de uma criança com um déficit de terminal transversal das porções de dedos na mão esquerda e sindactilia da mão direita com os dedos mais curtos. Esta malformação é caracterizada por uma insuficiência dos dedos para separar e funcionar independentemente. A mãe acreditava ter sido exposta ao LSD e maconha durante a gravidez. Eller e Morton apresentaram um relatório de um bebê severamente deformada com uma anomalia envolvendo desenvolvimento defeituoso da parte torácica do esqueleto (displasia spondylothoracic). Esta condição rara havia sido descrita anteriormente apenas em filhos de pais porto-riquenhos. A mãe, neste caso, tomou LSD uma vez em torno do momento da concepção. Os autores questionam a relação causal entre o LSD e a deformidade. Finalmente, Hsu, Strauss e Hirschhorn publicaram o relatório de um bebê do sexo feminino nascido com malformações múltiplas, de pais que eram ambos usuários de LSD antes da concepção. Durante a gravidez, a mãe também usou maconha, barbitúricos e metedrina. As malformações neste caso foram associadas com aberrações cromossômicas que indicam a chamada síndrome de trissomia 13.

Berlin e Jacobson estudaram 127 gestações em 112 mulheres em que um ou ambos os pais admitiram tomar LSD antes ou após a concepção da criança. Segundo os autores, sessenta e duas gravidezes resultaram em nascidos vivos, seis dessas crianças tinham anormalidades congênitas, com um óbito neonatal. Um dos cinquenta e seis recém-nascidos normais morreu de uma hemorragia intrapulmonar. Sessenta e cinco gestações foram interrompidas por aborto; sete abortos foram espontâneos e quatro desses fetos eram anormais. Fora de catorze abortos terapêuticos, havia quatro fetos anormais. A taxa de defeitos do sistema nervoso central foi de cerca de dezesseis vezes maior do que na população normal. Uma das descobertas em todos os espécimes de aborto foi o fracasso da fusão do córtex. Três das seis crianças anormais nascidas vivas tinham mielomeningocele e hidrocefalia; um tinha apenas hidrocefalia. Os próprios autores enfatizaram que as mães neste estudo foram de uma população de muito alto risco obstétrico, por muitas razões. Além da ingestão alegada de LSD, houve uso de múltiplas drogas (15 por cento usaram narcóticos), doenças infecciosas e desnutrição. A maioria dos abortos terapêuticos foram feitos por razões psiquiátricas. Trinta e seis por cento das mulheres tinham sido submetidos a extensas investigações radiológicas para queixas abdominais.

Berlin e Jacobson estudaram, bem como todos os relatórios de casos mencionados anteriormente de anormalidades fetais, crianças nascidas de pais que ingeriram substâncias ilícitas de dosagem e origem desconhecidas, que foram consideradas como LSD; até o momento não há relatos de malformações congênitas na prole humana exposta a LSD puro. Além disso, como Blaine apontou em sua crítica bastante amarga e enfática do papel por Eller e Morton, não há nenhuma evidência científica nessas histórias de casos individuais de uma relação causal entre a ingestão de substâncias ilícitas e o desenvolvimento posterior da malformação embrionária. Os resultados poderiam representar coincidências puras e estar relacionados com qualquer número de situações que contribuem para anomalias congênitas, como a nutrição materna, fisiológica, estados psicológicos e patológicos, as circunstâncias socioeconômicas, ou várias práticas culturais. Diferenças no tipo e gravidade das malformações pode ser devida a fatores genéticos, tanto embrionárias e parentais.

Não existe uma quantidade considerável de evidências clínicas contradizendo ou limitando as conclusões anteriores. Três estudos com foco principalmente na frequência das interrupções cromossômicas em crianças expostas ao LSD ilícito ‘in utero’ relataram as taxas de ruptura elevadas dos cromossomos. No entanto, todas as quatorze crianças estudadas estavam em boas condições de saúde e não tinham indicações de defeitos congênitos. É interessante notar, neste contexto, que a hipótese de uma possível ação teratogênica do LSD foi originalmente derivada a partir de observações de aumento da quebra de cromossomas. Na maioria dos casos notificados de malformações congênitas reais atribuídas ao LSD, os achados cromossômicos foram normais. Por outro lado, as crianças expostas ao LSD ‘in utero’ e relatados como tendo danos cromossômicos não mostraram anormalidades físicas. Embora não seja comum, por razões óbvias, a publicar histórias de casos com resultados negativos, Sato e Pergament apresentaram em sua discussão do caso de Zellweger et al. Eles descreveram um recém-nascido cuja mãe tinha tomado LSD antes e durante a gravidez precoce seis vezes. A gravidez foi normal e ela deu à luz em prazo total a uma menina saudável. As doses alegadas de LSD tomadas pela mãe foram suficientes para produzir um efeito psicodélico. Ela tomou LSD durante a fase crítica para a produção de deformidades nos membros, como no caso de Zellweger, mas sem deformidades fetais.

Aase, Laestadius e Smith observaram um grupo de dez mulheres grávidas que foram verificadas como tendo ingerido LSD em dosagens alucinatórias. Essas mulheres, posteriormente, tiveram dez crianças saudáveis. Não houve evidência de efeitos teratogênicos ou dano cromossômico em qualquer um desses dez bebês considerados de terem sido expostos ao LSD no útero. Os autores apontam um fato mais interessante, que todas as crianças entregues eram meninas. A baixa probabilidade de este ser um acontecimento aleatório sugere que o LSD pode ter uma influência sobre a proporção entre sexos. Healy e Van Houten calcularam que a probabilidade de toda a série de dez gestações de crianças do mesmo sexo é de 1:1024. Eles sugeriram que o LSD poderia melhorar a incompatibilidade imunológica básica entre fetos masculinos e seus hospedeiros maternos; isto resulta na detecção do tecido fetal como antigênico. Uma hipótese semelhante foi oferecida no passado como uma explicação sobre a observação de que mulheres que se tornaram esquizofrênicas no prazo de um mês da concepção deram a luz apenas a descendentes do sexo feminino.

McClothlin, Sparkes e Arnold estudaram 148 gestações humanas após a ingestão de LSD; isso era parte de um estudo maior de 300 pessoas escolhidas aleatoriamente em uma população de 750 que receberam LSD por via oral em um cenário experimental qualquer ou psicoterápico. O número de sessões variaram entre um e oitenta e cinco, e as doses habituais eram 25-400 microgramas. Para vinte e sete gravidezes, houve a utilização adicional de LSD em condições não-médicas. Em uma pequena porcentagem maconha (8 por cento) e fortes psicodélicos, como o peiote, mescalina e psilocibina também foram utilizados. Os autores não encontraram evidências de que o uso de LSD em doses razoáveis por homens antes da relação que levaram à concepção, estavam relacionados a um aumento da taxa de abortos, nascimentos prematuros ou defeitos de nascimento. No entanto, eles encontraram alguma evidência de que o uso de LSD pelas mulheres antes da concepção pode aumentar a incidência de abortos espontâneos; o nexo de causalidade entre esses dois eventos não é claro e requer mais pesquisas. Havia pouco para sugerirem que a exposição de um dos pais para o LSD antes da concepção e nos montantes descritos neste estudo aumentou o risco de ter um filho com um defeito congênito. O único risco aumentado observado no presente estudo, portanto, foi uma possível maior incidência de abortos espontâneos entre as mulheres expostas ao LSD. Abortos espontâneos ocorreram significativamente mais frequentemente quando a mãe tinha tomado LSD do que quando o pai tinha tomado. Os autores ofereceram duas explicações para esse achado: (1) O período necessário para o processo de maturação dos óvulos é muito longo; leva vários anos, em comparação com algumas semanas para os espermatozoides. (2) Em metade dos casos, foram dados às mães LSD médico para fins terapêuticos. É um fato bem conhecido que há maior estresse emocional em pacientes neuróticos aumenta a incidência de abortos, e isso sugere que a conexão encontrado na amostragem entre LSD e aborto não pode ser causal em tudo, mas mera coincidência.

Arendsen-Hein apresentaram no Congresso da Associação Médica Europeia para Terapia Psicolítica, em Wurzburg, em 1969, dados sobre a descendência de 4.815 ex-pacientes de LSD de vários países europeus, incluindo a Inglaterra. De 170 crianças nascidas, esses pacientes, depois de terem concluído a terapia com LSD, envolvidos frequentemente em múltiplas exposições, apenas dois apresentaram anomalias congênitas. Uma criança teve uma luxação da articulação do quadril esquerdo; outra criança, nascida de um casal em que o pai usava LSD, teve o dedo mindinho e o dedo anelar por um lado crescido juntos (sindactilia). Duas mulheres desta amostra tomaram LSD dentro de 14 dias após a concepção (em um caso de 400 microgramas), e os dois filhos estavam normais. Assim, de 170 crianças, apenas duas apresentaram patologia; o autor sentiu que mesmo nesses dois casos, as anomalias eram de um tipo comum e não poderia ser atribuída ao LSD, por qualquer motivo somente.

A evidência experimental e clínica para os efeitos teratogênicos do LSD podem ser resumidos como se segue. Aumento da incidência de malformação congênita tem sido relatada em camundongos, ratos e hamsters; no entanto, existem uma série de documentos que contradizem esses achados. As informações a partir de experimentos em primatas inferiores, ainda que preliminar, sugere um possível efeito teratogênico e merece uma investigação mais aprofundada. Existem vários relatos de casos de crianças malformadas nascidas de usuários de LSD ilícito, e um estudo sugerindo uma alta incidência de defeitos congênitos e abortos neste grupo. A relação causal dessas malformações ao uso de LSD não foi estabelecida. A composição química desconhecida das amostras do alegado LSD, bem como a existência de muitas outras variáveis importantes que caracterizam o grupo de “usuários de LSD” (tais como infecções, desnutrição, uso múltiplo de drogas e distúrbios emocionais) deixaram todas as conclusões em aberto para a pergunta. Não há indicações de um risco aumentado de abortos espontâneos relacionados com a utilização de LSD. Não há nenhuma evidência neste momento que o LSD puro causa defeitos de nascimento ou perda fetal em seres humanos. No entanto, para fins clínicos práticos, gravidez deve ser considerada uma contraindicação para a administração de LSD. Isso não é algo único e específico para LSD; cautela semelhante é necessária em relação a muitas outras substâncias. O equilíbrio entre o organismo materno e o desenvolvimento do feto, especialmente no primeiro trimestre de gravidez, é muito precário e pode ser perturbado por uma ampla variedade de influências externas.

 

EFEITOS CANCERÍGENOS DO LSD

Tem sido repetidamente mencionado na literatura que o LSD pode ter potencial carcinogênico. Esta especulação apareceu pela primeira vez no jornal por Cohen, Marinello e Back. Os autores chegaram a essa conclusão a partir de suas descobertas de uma acentuada maior frequência de quebra cromossômica em uma figura de câmbio do cromossomo quadriradial em um paciente com esquizofrenia paranoide que havia sido submetido à extensa psicoterapia com LSD. Esta é uma combinação que ocorre em três doenças hereditárias: a síndrome de Bloom, anemia e ataxia teleangiectatica de Fanconi. Estes distúrbios estão relacionados com uma incidência elevada de leucemia e outras doenças neoplásicas. Os autores também apontaram que as células de origem neoplásica mostraram uma variedade de aberrações cromossômica, muitas das quais não são diferentes das que tinham encontrado em indivíduos após a ingestão de LSD. Além disso, alguns dos agentes conhecidos para a produção de aberrações cromossômicas semelhantes, tais como vírus e várias radiações, são conhecidos cancerígenos.

A hipótese cancerígena foi apoiada pelo achado de Irwin e Egozcue, de que nove indivíduos que tinham tomado LSD ilícito tinha fragmentos cromossômicos que assemelhavam-se a chamada Philadelphia (Ph.) Cromossomo, geralmente associado a leucemia granulocítica crônica. Grossbard et al. encontraram um cromossomo Ph1-como em todos os trinta e cinco leucócitos periféricos de um indivíduo que tinha usado LSD e outras drogas ilícitas e que mais tarde desenvolveu leucemia aguda.

Várias sérias objeções podem ser levantadas contra essa hipótese. Em primeiro lugar, a evidência de que o LSD puro provoca aberrações cromossômicas são bastante problemáticas e inconclusivas. Em segundo lugar, a causa das lesões cromossômicas nos transtornos herdados, acima mencionados, não é conhecido, nem foi estabelecido se essas lesões têm qualquer relação com os desenvolvimentos neoplásicos subsequentes. Existem muitos agentes de quebra de cromossomas que não estão associadas com a leucemia, e outras figuras de rearranjo quadriradial também foram encontradas nas células brancas do sangue de indivíduos normais. Em terceiro lugar, a comparação de Cohen dos efeitos do LSD com os de radiação não parece ser bem fundamentada pelos achados clínicos e experimentais. De acordo com Dishotsky et al., lesões cromossômicas de longo prazo de injeção após o LSD, foi avaliado em três estudos retrospectivos. Em dois relatos de indivíduos estudados antes e depois, eles tomaram LSD (abordagem prospectiva), o dano ocasional que foi encontrado foi, sem exceção, transitório, o que sugere uma reversibilidade do efeito, ao contrário do que se relaciona com a radiação. Em quarto lugar, o cromossomo Ph1-apreciado foi relatado em apenas dois estudos; em ambos foi encontrado em leucócitos periféricos. Na leucemia granulocítica crônica, o cromossoma Ph1 é característica única de células mieloides e eritroides, que normalmente não se dividem no sangue periférico. Dishotsky et al. faz citação de Nowell e Hungerford, que inicialmente descrevram esta lesão: “Um cromossomo compatível com o Ph teria que ser observado em outras células do sangue do que os linfócitos a ser relevante para a questão da leucemia granulocítica crônica”.

Apenas dois casos de leucemia foram relatados em indivíduos que foram tratados no passado com LSD puro. Em ambos ele continua a ser estabelecido se a associação representa uma relação causal ou uma coincidência. Em um desses casos, relatados por Garson e Robson, houve uma “notável incidência de neoplasias malignas fortemente sugestivas de uma predisposição familiar à doença maligna de infância”. No presente momento a hipótese cancerígena parece estar bastante mal apoiada por dados experimentais e clínicos e permanece no reino da pura especulação. Não parece haver nenhuma evidência definitiva de que o LSD é um agente cancerígeno.

 

RESUMO E CONCLUSÃO

Dois terços dos estudos ‘in vitro’ existentes relataram algum grau de aumento da quebra de cromossomas, após a exposição ao LSD ilícito ou puro. Com uma exceção, essas mudanças foram observadas com concentrações de LSD e durações de exposição que excedeu em muito as doses normalmente utilizadas em seres humanos. Em nenhum dos estudos estava lá uma relação clara de dose-resposta. Desde achados semelhantes foram relatados com muitas substâncias comumente usadas, incluindo adoçantes artificiais, aspirina, cafeína, tranquilizantes fenotiazínicos e antibióticos, não há nenhuma razão para que LSD deva ser destacado e colocado em uma categoria especial. Não há justificativa para se referir às mudanças estruturais dos cromossomos como “dano cromossômico”; sua relevância funcional e relação com hereditariedade ainda não foi estabelecida. Além disso, o fato de que os experimentos ‘in vitro’ contornam o sistema excretor e desintoxicantes presente no organismo integrante, lança dúvidas sobre a relevância global dos resultados ‘in vitro’.

Nos estudos cromossômicos ‘in vivo’, a maioria dos resultados positivos foi relatado em pessoas que haviam sido expostos ao ilícito, “suposto” LSD. Dishotsky et al., em sua excelente revisão sinóptica dos estudos cromossômicos feitos no passado, resumiu as provas existentes nos jornais ‘in vivo’ da seguinte forma:. “Em vinte e um estudos ‘in vivo’ cromossômicas, foram registrados um total de 310 indivíduos. Destes, 126 foram tratados com LSD puro, os outros 184 foram expostos ao ilícito, alegando ser LSD. Apenas 18 dos 126 (14,3 por cento) dos indivíduos do grupo de LSD puro foram relatados para ter frequência de aberrações cromossômicas acima das taxas médias de controle. Em contraste, 89 de 184 (48,9 por cento) dos indivíduos no grupo LSD ilícito tinham elevadas frequências de aberrações. De todos os entrevistados que disseram ter danos cromossômicos, apenas 18 dos 108 (16,7 por cento) foram expostos a LSD puro. A frequência de indivíduos com danos cromossômicos relatados entre os usuários de drogas ilícitas foi quase o triplo que associado com o uso de LSD farmacologicamente puro. “Estes resultados indicam que aberrações cromossômicas quando encontradas foram relacionados com os efeitos mais gerais do abuso de drogas e não do LSD por si só; é altamente improvável que o LSD puro, ingerido em doses moderadas, produza aberrações cromossômicas nas células brancas do sangue”.

Os resultados positivos em alguns dos estudos cromossômicos usando leucócitos humanos foram interpretados como uma indicação de danos genéticos e de perigo para as gerações futuras. Para ser relevante genético direto, no entanto, o dano cromossômico teria que ser demonstrado nas células germinais, os espermatozoides e óvulos, ou suas células precursoras. Vários estudos existentes sobre o efeito do LSD nos cromossomas meióticos foram inconclusivos, apesar do uso de doses excessivas. Os estudos de mutação em ‘Drosophila melanogaster’ não indicam nenhum efeito mutagênico, 28-500 microgramas de LSD por cc e um efeito mutagênico definitivo de 2,000-10,000 microgramas de LSD por cc. O fato de que as dosagens verdadeiramente astronômicas tem que ser utilizado para induzir mutações em ‘Drosophila’ mostra o LSD como um mutagênico bastante fraco; que é pouco provável que seja mutagênico em qualquer concentração usada por indivíduos humanos.

Em alguns dos primeiros estudos, o LSD foi implicado como uma potencial causa de malformações congênitas, abortos e perda fetal. Os relatórios originais dos efeitos teratogênicos em hamsters, ratos e camundongos não foram confirmados por estudos posteriores. As experiências em roedores indicaram uma vez vasta gama de tensão individual e susceptibilidade das espécies para os efeitos do LSD. É altamente questionável se e em que medida os resultados de tais investigações podem ser extrapolados para a situação em humanos. Houve seis casos concretos relatados de crianças malformadas nascidas de pais que usaram LSD ilícito. Apenas uma equipe de trabalhadores relataram um aumento da frequência de malformações congênitas na prole de usuários de LSD ilícito. Em relação à alta frequência de defeitos congênitos inexplicáveis “espontâneos” e ao abuso generalizado de LSD, as observações acima podem ser coincidência. O aumento da ocorrência de malformações em utilizadores LSD relatados em um dos estudos podem ser explicados por muitas outras variáveis que caracterizam este grupo, e não há nenhuma razão lógica para implicar LSD como o fator único ou mais importante. No presente momento não há evidências claras de que o LSD puro é teratogênico em humanos. No entanto, em virtude da elevada vulnerabilidade do feto em desenvolvimento para uma grande variedade de substâncias e condições, a administração de LSD está contraindicado para o período de gestação.

Não há dados clínicos ou experimentais que demonstrem que o LSD tem propriedades cancerígenas, como sugerido por alguns dos primeiros estudos. Já foi detectado que não há nenhum aumento na incidência de tumores entre os utilizadores de LSD. Relatos de casos de leucemia e tumores malignos na população de usuários de LSD têm sido extremamente raros. Nos três relatos de casos existentes de leucemia, não houve nenhuma prova ou mesmo indício de uma relação causal, e a associação de leucemia com o uso de LSD pode ter sido apenas uma coincidência.

Como esta análise mostra, não existe nenhuma evidência experimental ou clínica convincente para provar que as doses comumente utilizados de LSD puro produza mutações genéticas, malformações congênitas ou tumores malignos. Na medida em que está em causa o LSD ilícito, a situação é muito mais complexa, e os resultados dos estudos de usuários de LSD ilícito não deve ser considerado relevante para a questão dos perigos biológicos do LSD. Incertezas sobre a dosagem, e a contaminação de amostras de drogas psicodélicas por várias impurezas e aditivos no mercado negro contribuem com uma dimensão muito importante para os já graves problemas psicológicos associados com a autoexperimentação sem supervisão.

Não há absolutamente nenhuma indicação nos dados de pesquisas disponíveis atualmente que o uso responsável experimental e terapêutico de LSD por profissionais experientes deve ser interrompido.

FONTE psychedelic-library.org 

Agradecemos imensamente a tradução feita pelo colaborador Cezar Braga.
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