Como a droga de festas Ketamina combate a depressão.

A popular droga de festa ketamina — ou ‘Special K’ — também é um antidepressivo de rápida ação, mas seu funcionamento tem iludido os cientistas. Agora um time relata na Nature que o efeito elevador de humor pode não ser causado pela droga em si, mas por um dos produtos formados quando o corpo quebra a droga em moléculas menores.

Se os achados, de um estudo em ratos, permanecerem válidos em humanos, eles podem sugerir um caminho para fornecer um alívio rápido para pessoas com depressão — sem que os pacientes tenham que experimentar a onda da ketamina. Tal droga seria uma notícia bem vinda para muitas pessoas com depressão profunda que não encontram alívio nos antidepressivos disponíveis atualmente. Ketamina também alivia a depressão em questão de horas, enquanto as outras drogas demoram semanas para atingirem a totalidade de seus efeitos.

“O campo todo se interessou na ketamina,” diz Todd Gould, um neurocientista na Escola de Medicina da Universidade de Maryland em Baltimore que liderou o estudo. “Ela faz algo diferente nos pacientes do que qualquer outra droga que nós temos disponíveis.”

Mas a Ketamina tem seus inconvenientes: algumas pessoas são desligadas pela onda — uma sensação de dissociação e distorção sensorial que dura por cerca de uma hora. Para outros, o efeito é um incentivo para o mal uso da droga. Ketamina ainda não foi aprovada para tratar depressão nos Estados Unidos, mas clínicas de ketamina floresceram por todo país para que seja administrada off-label (N.T. forma de administração de medicamento diferente daquela recomenda na bula)

Pesquisadores têm corrido para encontrar outras drogas que produzem o efeito antidepressivo da ketamina sem sua onda, mas têm encontrado dificuldades para faze-lo sem possuírem uma ideia clara sobre como a ketamina combate a depressão. Muitos desses esforços têm se concentrado em drogas que possuem como alvo os receptores celulares no cérebro chamados receptores NMDA. Eles eram tidos com o alvo da ketamina, mas os estudos clínicos que também visavam atingir esses receptores com outras drogas tiveram efeitos amplamente decepcionantes na depressão, diz Gould.

Elevação Metabólica

“A ketamina provavelmente representa um novo capítulo no tratamento da depressão,” diz Roberto Malinow, um neurocientista na Universidade da Califórnia, San Diego. “Mas têm havido algumas grandes questões à respeito de como ela funciona.”

Gould se juntou a clínicos, químicos analistas e neurofisiologistas para preencher as lacunas na compreensão. Gould e seus colegas usaram uma bateria de testes comportamentais em ratos para demonstrar que um dos produtos gerado pela quebra da ketamina — um composto chamado (2R,6R)-hydroxynorketamine — é responsável por muito dos efeitos antidepressivos da droga.

E para surpresa de Gould, o metabolito não causou efeitos colaterais em ratos mesmo em doses cerca de 40x maiores que a dose antidepressiva de ketamina. Os ratos também não tenderam a apertar a alavanca para receber o metabolito quando dada a opção de auto-administração.

Os pesquisadores planejam recolher dados sobre a segurança necessários para levar o metabolito para os testes clínicos em humanos, um processo que, alerta Gould, pode ainda levar anos.

Mas Husseini Manji, chefe de pesquisa e desenvolvimento neurocientífico na Janssen Pharmaceutical Companies em Titusville, Nova Jersey, alerta sobre presumir que os resultados em ratos irão se repetir em humanos. “Nós temos que nos lembrar que os dados clínicos são de roedores“, ele diz. Janssen desenvolveu uma forma especifica de ketamina, chamada esketamina, que estão sendo testada em cinco grandes estudos clínicos.

Alvos Receptivos

O estudo de Goul em ratos apresentou uma outra surpresa: o metabolito que é ativo nos ratos não agiram pelos receptores NMDA. O grupo não encontrou seu alvo direto, mas encontraram evidências que ele estimula outro grupo de receptores chamados receptores AMPA. Se o mesmo resultado se repetir com humanos, ele poderá fornecer uma explicação do porque drogas que possuem como alvo os receptores NMDA falharam ao capturas todos os efeitos da ketamina. “Isso pode balançar as janelas e abalar as paredes dessas companhias que vêem colocando muito dinheiro nessa pesquisa”, diz Malinow.

Manji, que descreve o estudo como elegante, não está pronto para abrir mão dos receptores NMDA até os resultados forem confirmados em estudos humanos. Mas ele está junto com outros pesquisadores que acreditam que os receptores AMPA podem sem igualmente importantes. Janssen e outros têm considerados esses receptores e proteínas associadas à eles como alvos de drogas em potenciais. “Esse estudo nós dá ainda mais impeto para ir atrás deles,” diz Manji.


Texto escrito por Heidi Ledford em 04/05/2016 na Nature.

 

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